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中国科大揭示HBV慢性感染导致肝癌发生的机制
    

115日,自然出版集团旗下《Nature Communications》杂志在线发表了中国科学技术大学生命科学与医学部、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室、合肥微尺度物质科学国家研究中心田志刚院士课题组的研究论文“Breakdown of adaptive immunotolerance induces hepatocellular carcinoma in HBsAg-tg mice”。该研究在转基因小鼠中发现TIGIT抑制性通路维持了CD8+T细胞对HBV的耐受,而打破这种耐受可以使HBV转基因小鼠(HBV携带模型)肝脏产成慢性炎症,最终发展成肝癌。

慢性乙肝(chronic HBV)感染可以导致慢性肝炎、肝硬化、甚至肝癌。而慢性HBV感染的研究一直缺乏合适的小鼠模型。肝脏是一个特殊的免疫耐受器官,肝脏中的免疫细胞主要呈现出免疫耐受状态。临床上的HBV携带者和HBV转基因小鼠中,肝脏中CD8+T细胞由于高表达抑制性受体而处于免疫抑制状态,并无肝脏损伤产生;而当肝脏免疫耐受环境被打破,免疫细胞被激活,其在清除病毒的过程中引起的免疫应答能导致肝脏炎症的发生。

本研究发现HBV转基因(HBs-tg)小鼠肝脏高表达抑制性受体TIGIT, 通过持续性阻断TIGIT抑制性通路,可以使小鼠产生慢性肝炎。对TIGIT阻断后的小鼠进行HBV表面抗原疫苗免疫,小鼠可以产生肝癌。对机制进行探索,研究人员发现TIGIT阻断后HBs-tg小鼠肝脏中CD8+T细胞数目增多,活化增强,并出现抗原特异性CTLs。清除CD8+T细胞的HBs-tg小鼠阻断TIGIT后肝损伤明显减轻;若对TIGIT阻断后的HBs-tg小鼠在疫苗免疫期间清除CD8+T细胞,则不会发展成为肝癌。综上所述,该研究发现TIGIT抑制性通路维持了HBV携带鼠中CD8+ T细胞的耐受,并且成功建立了一个由慢性HBV感染导致的肝癌小鼠模型,为后续深入研究HBV相关肝癌的预防和治疗提供了合适的动物平台。

图:HBV转基因小鼠TIGIT阻断后产生慢性肝炎

该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院先导项目和重大专项的资助。通讯作者为中国科大田志刚院士,第一作者为中国科大宗璐博士。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-018-08096-8


(生命科学与医学部、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室、合肥微尺度物质科学国家研究中心分子医学研究部、科研部)

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